胆囊肿瘤的发病原因与机制

　　(一)发病原因

　　概括地说，胆囊良性肿瘤病因尚不清楚，胆囊息肉在病理上属乳头状腺瘤，又可分为胆固醇息肉和炎性息肉两种类型。前者系由于胆囊压力过高或胆固醇代谢异常，导致胆固醇颗粒沉淀于黏膜上皮细胞的基底层，组织细胞过度膨胀造成;亦有学者认为是由于黏膜上的巨噬细胞吞食胆固醇结晶后聚积而成;后者则由于炎症刺激造成组织间质的腺性上皮增生，并由大量的淋巴细胞和单核细胞为主的炎性细胞浸润形成。

　　胆囊腺肌瘤属于胆囊增生性病变之一，是由于胆囊黏膜增生肥厚。罗-阿窦数目增多并扩大成囊状，穿至肌层深部，窦与胆囊腔之间有管道相通，形成假性憩室。

　　(二)发病机制

　　不同病变的病理学特点简要归纳如下。

　　1.胆囊良性肿瘤

　　(1)腺瘤：腺瘤是来自于胆囊黏膜上皮的良性肿瘤，约占胆囊良性病变的23%(表3)，约占同期胆囊切除病例的1%，女性比较多见。小儿偶见报道。部分病例同时伴有胆囊结石。胆囊腺瘤大多数为单发，少数多发;可发生在胆囊的任何部位;褐色至红色;平均直径(5.5±3.1)mm(1～25 mm)，大多数腺瘤小于10mm。

　　胆囊腺瘤又被进一步分为乳头状腺瘤和非乳头状腺瘤。两者发病率相近。

　　①乳头状腺瘤：又可再分为有蒂和无蒂两种。前者多见，镜下显示呈分支状或树枝结构，带有较细的血管结缔组织蒂与胆囊壁相连，有单层立方上皮或柱状上皮覆盖，与周围正常的胆囊黏膜上皮移行较好。

　　②非乳头状腺瘤：又称为腺管腺瘤。大部分有蒂，镜下可见多数增生的腺体被中等量的结缔组织间质包绕。偶尔腺体显示囊样扩张。覆盖的单层柱状上皮与胆囊黏膜上皮相连续。该型腺瘤以腺体的管状增殖为主体，故称为腺管腺瘤。有时可见杯状细胞或基底颗粒细胞的肠上皮化生改变。

　　少数腺瘤可介于乳头状腺瘤和非乳头状腺瘤之间，也可合并胆囊结石。腺瘤内癌或腺瘤癌变也时有报道。

　　关于腺瘤的癌变倾向，仍然存在争论，部分学者持否定意见，认为缺乏腺瘤癌变的直接证据。Vadheim(1944)首先报道了胆囊腺瘤癌变4例。近30年来不断有腺瘤恶变的报道：A.统计1989年国内报道，腺瘤的癌变率约为11.3%，1989年Ishikawa报道无蒂腺瘤癌变(33%)明显高于有蒂腺瘤(13%)。1982年，Kozulka报道了7例腺瘤恶变，有6例为乳头型腺瘤，其中半数含有管状腺瘤成分;B.腺瘤的大小与恶变的关系：Kozuka报道良性腺瘤的大小平均直径为(5.5±3.1)mm，而恶变的腺瘤平均直径为(17.6±4.4)mm，因此将判断腺瘤的良恶界限定为直径12mm，超过12mm者恶变的可能性很大。白井良夫(1986)认为，最大直径超过15mm的胆囊隆起性病变有相当高的恶性的可能性。我国学者则认为，超过10mm者应警惕有恶变，并将该项指标定为重要的手术指征之一。1988年，Koga报道94%的良性病变直径小于10mm，88%的恶性病变大于10mm，因此，当肿瘤超过10mm时应该考虑为恶性。事实上仍有少部分腺瘤在直径小于10mm时，就已经发生了癌变，所以小于10mm的腺瘤也不要放松警惕;C.1982年，小塚贞雄观察，随着腺瘤体积的增大，间质变少，腺管互相接近，上皮细胞核逐渐增大，部分出现假复层上皮细胞，癌的先行性病灶改变逐渐明显。在大的腺瘤中，常常出现上皮细胞排列紊乱，部分细胞核更大，上皮细胞的假复层排列更为明显，提示了腺瘤在组织学上有恶变的移行迹象;D.Kozuka观察了79例胆囊浸润癌中15例(19%)有腺瘤组织残余，提示部分胆囊癌变来源于早已存在的腺瘤组织。

　　上述提示：①腺瘤有较高的癌变率;②随着腺瘤的增大恶变率增高;③腺瘤组织内在组织学上有恶变移行迹象;④相当比例的胆囊浸润癌中有腺瘤组织残余，以上4点足以说明胆囊腺瘤是胆囊癌的癌前病变。

　　有人还注意到胆囊腺瘤癌变病例的年龄偏高，女性偏多。部分胆囊癌或腺瘤癌变的同时伴有胆囊结石，因此认为腺瘤癌变与胆石的存在及其对胆囊黏膜的慢性机械刺激有密切关系。不伴有胆结石的腺瘤很少恶变。

　　(2)来源于支持组织的胆囊良性肿瘤：此类良性肿瘤更为罕见，包括血管瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤和颗粒细胞瘤等。血管瘤、脂肪瘤及平滑肌瘤的镜下结构与发生在其他部位的同类肿瘤是完全相同的。

　　胆囊颗粒细胞瘤(granular cell tumor，GCT)非常罕见。世界上仅有20余例报道。既往该病被称为颗粒细胞成肌细胞瘤。该病多见于胆囊管，占肝外胆道系统GCT的37%。肉眼所见显示，胆囊管的局限性息肉样、褐黄色、较硬的小病变，造成胆囊管的狭窄和梗阻，导致胆囊的黏液囊肿。组织学显示神经源性，细胞内的嗜酸性颗粒，呈PAS强阳性反应。临床上，胆囊造影显示胆囊不显影或无功能。到目前为止，尚未见到胆囊颗粒细胞瘤恶变倾向的报道。

　　2.胆囊的假瘤 胆囊的假瘤又常被称为非肿瘤性病变。主要包括息肉、增生性病变和组织异位症等。其中，胆囊息肉最为多见，由于超声显像技术的广泛应用，胆囊息肉的检出率明显增高。

　　(1)胆囊息肉：统计国内1989年的报道，胆囊息肉占胆囊良性肿瘤的67%。胆囊息肉分为胆固醇息肉和炎性息肉两种。其中胆固醇息肉占大多数(67%)。

　　①胆固醇息肉：是胆固醇代谢紊乱的局部表现。发病在性别中无明显差异。可发生在胆囊的任何部位。少数病例同时伴有胆囊结石。大部分为多发，小部分为单发。外观呈黄色分叶状或呈桑椹样，柔软易脱落。与胆囊黏膜有蒂相连，有的蒂细长，息肉可在胆囊内摆动;有的蒂粗短，息肉呈小结节状。息肉大小不等，一般为3～5mm，绝大多数小于10mm，偶见直径达到10mm的息肉。组织学显示息肉由集聚的泡沫组织细胞构成，其表面由单层柱状上皮覆盖。偶见胆囊被胆固醇沉积呈草莓样改变。胆固醇息肉无肿瘤倾向，也未见恶变的报告。

　　②炎性息肉：呈单发或多发，约3～5mm大小，蒂粗或不明显，颜色与邻近的黏膜相似或者稍红。可伴有胆石。常伴有严重的胆囊慢性炎症。组织学显示灶性腺上皮增生伴血管结缔组织间质和明显的炎性细胞浸润，上皮与邻近的胆囊黏膜上皮相似。尚未见到胆囊炎性息肉恶变倾向的报道。

　　(2)胆囊增生性病变：包括腺肌瘤样增生和腺瘤样增生。

　　①腺肌瘤样增生：是一种由于胆囊的增殖表现为胆囊壁肥厚性病变，有胆囊上皮和平滑肌增生。分为局限型、节段型和弥漫型3种。局限型的腺肌瘤样增生，绝大多数发生在胆囊的底部，又常被称为腺肌瘤。

　　腺肌瘤样增生有许多命名，但是，以本病名最为合适。Christensen认为该病不是肿瘤，没有任何恶变倾向;然而，1987年Paraf报道了2例发生于腺肌瘤样增生的癌症，1例为腺癌伴有胆固醇沉积症，另1例为鳞状细胞癌。文献中还有4例相似的报道。因此认为本病是一种良性病变，但是可发生癌变。

　　肉眼所见局限型病变呈半月形隆起的结节，直径5～25mm大小，伴有中心部脐样凹陷。节段型和弥漫型病变主要是受累的范围不同。病变的断面呈灰白色，有多数小囊样腔隙。

　　组织学特点主要是胆囊上皮和平滑肌的增生。上皮增生在病变的中心最明显。周围的腺体常呈囊状扩张并充满黏液。扩张的腺体内可有钙质沉着。在大多数病例中，间质中有轻度的慢性炎性细胞浸润。

　　武藤良弥(1986)强调并将本病的诊断标准定为：“在组织标本上，每1cm内有5个以上的RAS增殖，其结果导致胆囊壁肥厚达3mm以上的病变”。

　　②腺瘤样增生：呈局灶性或弥漫性的黏膜增厚。分为绒毛型和海绵型两种。绒毛型以高的乳头状的黏膜隆起为特征;海绵型以分支状的腺体为特征，有时伴有囊性扩张。尚未见与本病有关的恶变病例报告。

　　③组织异位症：此病罕见。已报道的异位组织有胃黏膜、小肠黏膜、胰腺组织、肝和甲状腺等。全部异位组织结节均位于胆囊壁内，发生在胆囊颈或胆囊管附近较多见。肉眼呈现突入胆囊腔的结节，10～25mm大小,断面呈灰白色。根据不同的组织特点可被认定，例如，胃黏膜异位症镜下可见壁细胞和主细胞;小肠黏膜异位症，可见Paneth细胞等等。

　　④其他良性假瘤：更罕见，包括寄生虫感染形成的肉芽肿、创伤性神经瘤和缝线肉芽肿和纤维肉芽肿性炎症等。